Revista Ciencia

Los caracoles marinos del género Conus están entre los depredadores más exitosos; se conocen alrededor de 500 especies vivientes en todo el mundo. Los registros fósiles indican que el género surgió recientemente (en términos geológicos), hace 50 millones de años (es decir, después de la extinción de los dinosaurios). Generalmente habitan en arrecifes coralinos y en zonas intermareales que presentan suelos arenosos o rocosos, aunque existen especies que habitan profundidades mayores a los 400 metros (Figura 1).

Una de las características más relevantes del género Conus es que, a diferencia de otros caracoles cuya rádula consiste de dientes quitinosos variables en número, tamaño y forma (ubicados en la parte anterior de la faringe), y que sirven para la masticación de la comida, la familia Conidae, a la que pertenece el género Conus, presenta dientes radulares de estructura puntiaguda y hueca, en forma de arpón, para inyectar a través de ellos potentes venenos que paralizan los sistemas nervioso y muscular de sus presas.

El aparato venenoso que posee esta familia está constituido por tres partes: un bulbo venenoso, un conducto venenoso y un saco radular. El veneno es producido en el conducto y es empujado por el bulbo hasta el saco, en el cual se almacenan los dientes desechables en forma de arpón. Cazan a su presa mediante una estructura larga y flexible conocida como probóscide, la cual sirve como cordel de pesca debido a que en la punta se localiza uno de los arpones que sirve para inyectar el veneno y sujetar a la presa (Figura 2).

A los miembros del género Conus se les ha agrupado dentro de tres grupos, dependiendo de la presa de la cual se alimentan: el grupo más grande es el que se alimenta de gusanos; le sigue el que se alimenta de peces, y finalmente está el que se especializa en moluscos. En los litorales de México se encuentran alrededor de 50 especies, cuya mayoría se alimenta de gusanos marinos. Una característica sorprendente de estos caracoles, en especial de las especies piscívoras, es su velocidad de caza, ya que observaciones en acuarios indican que el resultado de una picadura paraliza por completo al pez en 1 a 2 segundos. Algunas de las especies piscívoras (como Conus geographus, que habita en la región del océano Indo-Pacífico) han causado la muerte en humanos.

Características del veneno

El veneno de cada caracol está constituido por alrededor de 50 a 200 pequeñas proteínas (péptidos) diferentes, a las que se ha llamado conotoxinas o conopéptidos, muchos de los cuales están formados por entre 7 y 40 aminoácidos, aunque la mayoría contiene sólo entre 12 y 30 aminoácidos. Una característica común de estos péptidos es la presencia de varios residuos del aminoácido cisteína a lo largo de su estructura primaria, que permiten la formación de enlaces disulfuro dentro de la molécula que le proporcionan una alta estabilidad. Los residuos de cisteínas están presentes en patrones definidos, lo cual ha permitido clasificar a los péptidos de acuerdo a este criterio; los miembros de cada clase estructural pueden tener el mismo o diferente blanco de acción. Por ejemplo, el patrón C-C-CC-C-C (“C” indica una cisteína, mientras que “-” indica uno o más aminoácidos que no son cisteína) es típico de las w-conotoxinas, mientras que la disposición CC-C-C corresponde a las a-conotoxinas.

Las conotoxinas son más pequeñas que las toxinas de otros animales venenosos, como víboras, alacranes y arañas. Las toxinas de estos organismos están compuestas generalmente de 40 a 80 aminoácidos o más. Debido a su tamaño molecular, las conotoxinas se difunden muy rápidamente en los tejidos de sus presas y alcanzan sus blancos moleculares en un lapso muy breve.

 Todos los conopéptidos son producidos directamente a partir de la información contenida en sus respectivos genes, a diferencia de muchas toxinas, que son compuestos orgánicos muy complejos no proteínicos. Entre éstas están los alcaloides y diversas moléculas heterocíclicas como la tetrodotoxina y la saxitoxina (bloqueadoras de canales de sodio), cuya complejidad molecular hace difícil que sufran alguna modificación posterior.

Muchas de las conotoxinas son modificadas luego de ser fabricadas, lo que aumenta su complejidad. Se piensa que estas modificaciones son parte de una estrategia evolutiva para generar una mayor diversidad estructural que permite que la molécula sencilla de un péptido pequeño sea capaz de reconocer específicamente ciertas proteínas receptoras de las células de la presa con la afinidad óptima para bloquear la comunicación celular de manera eficiente y así facilitar la captura.

Importancia de las conotoxinas

Las células de los organismos se comunican entre sí por medio de mensajeros químicos, como las hormonas y los neurotransmisores. La mayoría de estos compuestos hacen llegar su información mediante intermediarios proteicos en la membrana celular. Estos intermediarios funcionan como receptores o canales específicos que transmiten la información a diversos mensajeros intracelulares, que a su vez generan una respuesta fisiológica definida. Esta respuesta depende del tipo de receptores y/o canales que se activaron o inactivaron.

La alta selectividad que muestran las conotoxinas
por los canales y receptores iónicos podría permitir su uso como fármacos para tratar diferentes neuropatías

La propiedad más notable de las conotoxinas es su selectividad, es decir, su habilidad para discernir y unirse con alta afinidad a un subtipo de receptor o canal iónico específico; sólo muy pocas toxinas de otros organismos –como la bungarotoxina, aislada de las cobras– poseen esta propiedad. Esta característica de los conopéptidos puede ser muy importante desde el punto de vista humano. Por ejemplo, gracias a la w-conotoxina GVIA, fue posible distinguir farmacológicamente el subtipo-N del canal de calcio y confirmar la hipótesis de la existencia de un subtipo de canal de calcio específico, implicado en la liberación de neurotrasmisores por las células nerviosas.

La alta selectividad que muestran las conotoxinas por los canales y receptores iónicos podría permitir su uso como fármacos para tratar diferentes neuropatías. El ejemplo más notable hasta hoy es la droga Ziconotide. Este compuesto es la forma sintética de la w-conotoxina MVIIA, de Conus magus, que bloquea canales de calcio tipo N. El Ziconotide fue evaluado como fármaco para bloquear el dolor crónico en pacientes con cáncer terminal y sida, y su potencia y efectividad son mayores que otras drogas analgésicas (es mil veces más potente que la morfina) y no causa adicción. El Ziconotide fue aprobado en la tercera etapa de su evaluación clínica, determinada por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos, y se ha empezado a comercializar públicamente con el nombre de Prialt.

Otros conopéptidos con potencial farmaceútico son las conantokinas, descubiertas por el grupo del doctor Baldomero Olivera, investigador de origen filipino, pionero en el estudio de los venenos de Conus. La palabra conantokina se deriva del vocablo filipino, antokin –que significa sueño–, porque cuando estos péptidos se inyectan directamente en el cerebro a ratones les produce este efecto. Las conantokinas son bloqueadoras de ciertos receptores de glutamato (tipo NMDA). Estos receptores juegan un papel muy importante a nivel del sistema sensorial de peces y en procesos de memoria, aprendizaje y trastornos epilépticos en mamíferos. Actualmente las conantokinas están siendo usadas en estudios pre-clínicos para el tratamiento de epilepsia en los Estados Unidos, donde 2.3 millones de personas sufren este trastorno.

Como puede observarse, las conotoxinas constituyen una poderosa herramienta en el propio estudio de las moléculas sobre las que actúan, ya que ayudan a delimitar los eventos y mecanismos moleculares en los que están involucradas. Por ejemplo, recientemente se demostró, mediante las toxinas ?-MrIA y ?-MrIB de Conus marmoreus, que los trasportadores (proteínas encargadas de la recaptura de los neurotransmisores) constituyen un nuevo tipo de blanco molecular de las conotoxinas. Las toxinas ? tienen un efecto bloqueador sobre el transportador de noradrenalina.

 Pese a que investigadores de todo el mundo han estudiado las conotoxinas durante los últimos 20 años, todavía faltan muchas por explorar. Aun cuando una nueva toxina sea estructuralmente similar a algún tipo ya caracterizado, es posible encontrar efectos y blancos moleculares novedosos. Un ejemplo del primer caso es el de dos conotoxinas ? de Conus spurius aisladas por nuestro grupo (en colaboración con los doctores Enzo Wanke y Lourival Possani, de la Universidad de Milán y del Instituto de Biotecnología de la Universidad Nacional Autónoma de México, respectivamente), cuyas estructuras primarias se asemejan a las conotoxinas a pero que tienen efectos agonistas (actúan a favor) sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina; esta acción llama la atención, ya que hasta ahora solamente se habían demostrado efectos antagónicos en esta familia farmacológica. Un ejemplo del segundo caso es el de la toxina ?-TIA de Conus tulipa, que a pesar de asemejarse estructuralmente a las conotoxinas ? actúa inhibiendo al receptor a1-adrenérgico.

Además de los caracoles del género Conus, existen muchas otras especies de caracoles (por ejemplo los de las familias Turridae y Terebridae) que también son tóxicos, pero que no han sido estudiados para conocer la identidad o el modo de acción de sus compuestos activos. Muchos de éstos probablemente sean sustancias con nuevas propiedades químicas y farmacológicas, que permanecen por ser investigadas y que pueden proporcionar nuevas herramientas biológicas y fármacos.

En general, existen muy pocos estudios acerca de compuestos biológicamente activos aislados de gasterópodos que habitan en nuestros mares. Nuestro grupo ha iniciado en México la investigación de los componentes del veneno de varias especies mexicanas del género Conus; también hemos empezado, a nivel mundial, la caracterización de los venenos de algunas especies de la familia Turridae. Por lo anterior, es necesario conocer la distribución de los gasterópodos en nuestras aguas territoriales. Nuestro equipo se enfoca de igual manera a realizar estudios zoogeográficos para enriquecer el conocimiento acerca de la diversidad y abundancia de este grupo de animales marinos.

 


Estuardo López Vera es doctor en ciencias biomédicas; actualmente realiza una estancia posdoctoral en la Universidad de Utah, Estados Unidos, en el laboratorio del doctor Baldomero Olivera. Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Manuel B. Aguilar Ramírez es doctor en ciencias químicas e investigador del Instituto de Neurobiología de la unam. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores. Fue profesor de bioquímica de la Facultad de Química de la unam y actualmente su interés central se basa en la caracterización bioquímica de toxinas de invertebrados marinos.
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Edgar P. Heimer de la Cotera es investigador del Instituto de Neurobiología de la Universidad Nacional Autónoma de México (unam), campus Juriquilla, Querétaro. Forma parte del Sistema Nacional de Investigadores. Su área de interés es la neurofarmacología marina. Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.